Sofonisba a Madrid nel 1573 sposò il siciliano Fabrizio de Moncada. Subito dopo partì per Palermo, ma dopo soli 5 anni rimase vedova, il marito annegò durante un viaggio in mare. Non avendo più legami con Palermo decise di ritornare a Cremona e durante il viaggio conobbe il giovane capitano Orazio, se ne innamorò e si sposarono da lì a pochi mesi. Si stabilirono a Genova e qui l'artista continuò a dipingere per le famiglie patrizie. Con il suo stile inconfondibile portò una innovazione alla pittura, apprezzata in seguito da Rubens e Van Dyck, molto interessati all’attività di Sofonisba. Di 30 anni di lavoro a Genova, sono rimaste poche opere.Rubens le fece visita tra il 1607-1608, avendo ammirato in un suo viaggio in Spagna, tra le tele della collezione reale spagnola, i suoi ritratti. Rubens ne copiò uno di Isabella di Valois. Nel 1624 anche van Diyk le fece visita schizzandone un rtratto su cui scrisse: "Ritratto della signora Sofonisba pittrice, fatto dal vivo a Palermo l’anno 1624 il 12 luglio. L’età di essa è 96, avendo ancora la memoria et il cervello prontissimo, cortesissima, sebbene per la vecchiaia le mancava la vista"